muskarin (Muscarinum)
To je eden najbolj strupenih alkaloidov, ki jih je odkril Schmideberg. Našli so ga v mušnici Amanita muscaria ali Agaricus Muscarius L. Iz poddružine družine agaričk (Hymenomycetes). tudi muskarin je bilo ugotovljeno v glivah Boletus luridus in Amanita pantherina ter v glivi Inocybe.
fizične lastnosti
Ta alkaloid, pridobljen iz gob, se imenuje goba ali naravni muskarin, njegova empirična formula pa je C5H15NO8, medtem ko strukturne formule niso našli. Naravni muskarin je brez vonja in okusa in je sirupasta tekočina z močno alkalno reakcijo, ki ob sušenju v prisotnosti žveplove kisline postopoma preide v kristalno stanje. V zraku se alkaloidni kristali širijo zelo hitro in muskarin se spremeni v sirupasto tekočino. Je zelo topen v alkoholu in vodi, zelo slabo v kloroformu in popolnoma netopen v etru. Če se segreje nad 100 stopinj, se uniči in pojavi se ne preveč opazen vonj po tobaku. Pri obdelavi s svinčevim oksidom ali jedko alkalijo in segrevanju se pretvori v trimetilamin, z žveplovo ali klorovodikovo kislino pa ustvari kristalne soli. Obstaja domneva, da je struktura muskarina podobna strukturi holina (C5H15NO2):
H3C / CH2CH(OH)2
H3C—N
H3C / OH
Toda poskusi Schmiedeberga in Harnacka kažejo, da umetni alkaloid, sintetično pridobljen iz holina, drugače vpliva na živali kot naravni. Ti poskusi so pokazali, da umetni in naravni muskarin nista enaka.
Pomen za medicino
Tako naravni gobji alkaloid kot sintetično pridobljena spojina se trenutno ne uporabljata v terapevtske namene, vendar je njun medicinski pomen zelo velik. V preteklosti so z muskarinom poskušali zdraviti epilepsijo in onkološke procese žlez. Predlagali so ga tudi za uporabo pri očesnih boleznih in za zdravljenje razjed. Toda vsi ti poskusi so bili ustavljeni zaradi izjemne toksičnosti spojine.
Ampak muskarin ima velik toksični, teoretični in farmakološki pomen. Spada v skupino parasimpatikotropnih strupov, ki stimulativno delujejo na periferne parasimpatikotropne živce, medtem ko alkaloid deluje strogo selektivno na živčevje. Zaradi te lastnosti ima veliko vrednost kot farmakološko sredstvo, ki se lahko uporablja v poskusih, kot je električna stimulacija, ali namesto nje.
Če v majhnih odmerkih uvajate naravne muskarin v telo živali, nato pride do upočasnitve srčne aktivnosti (negativni inotropni in kronotropni učinki), v velikih odmerkih pa najprej povzroči upočasnitev in oslabitev sistoličnih kontrakcij. In nato v diastolični fazi pride do popolnega srčnega zastoja.
Delovanje na telo
Študije različnih znanstvenikov kažejo, da ima muskarin paralizirajoč učinek na periferni živčni sistem dihalnih poti, povzroča povečano krčenje mišic želodca in črevesja, gibanje črevesja pa je vidno tudi skozi ovojnice trebušne stene. . Če se muskarin daje v velikem odmerku, se pojavijo neenakomerni peristaltični gibi, ki jih nadomesti antiperistaltika, začne se bruhanje in driska. Jasen znak zastrupitve z muskarinom je spastična narava kontrakcij celotnega želodca ali njegovih posameznih delov, ki jim sledi sprostitev. Po Schmidebergu ima muskarin zelo močan učinek na črevesje in želodec, ne le zaradi vpliva na končiče vagusnih živcev, ki se nahajajo v teh organih, ampak tudi zaradi vpliva na ganglijske celice Auerbachovega pleksusa. . Ta alkaloid povzroča tudi spastične kontrakcije v drugih gladkih mišičnih organih, na primer v maternici, vranici in mehurju. Krčenje nastane kot posledica dražilnega učinka snovi na periferne receptorje parasimpatičnih živcev, ki se nahajajo v teh organih, pa tudi kot posledica vpliva na avtomatske živčne ganglijske naprave, po analogiji s tem, kako se to zgodi v srce. Zenica očesa pod vplivom muskarina se močno zoži, razvije se spazem akomodacije. Ta dva pojava sta posledica delovanja alkaloida na receptorje parasimpatičnih vlaken okulomotornega živca, ki se nahajajo v krožnih živcih šarenice in v ciliarni mišici.
Schmideberg je ugotovil, da gobji muskarin ne deluje na motorične živce, za razliko od umetnega muskarina, ki paralizira motorične živčne končiče. To sta pozneje potrdila Hans Meyer in Gonda. Tako so lastnosti, podobne kurareju, edinstvene za sintetični muskarin, pridobljen iz holina.
Gobova muskarina aktivira žleze prebavil, spodbuja izločanje žolča in trebušne slinavke. Poveča tudi izločanje sline, znojenje in solzenje. Izločanje sline pod delovanjem muskarina je razloženo z dejstvom, da draži periferne živčne končiče (to je dokazal Schmideberg). Izločanje vseh drugih žlez se poveča z dražečim delovanjem muskarina na njihove lopatične živce. V tem primeru so tarča delovanja muskarina periferni živčni končiči.
Neposredni antagonist muskarina je atropin, ki blokira učinek muskarina s paralizacijo končičev parasimpatičnih živcev. To se kaže v primerih, ko ima muskarin dražilni učinek na periferne receptorje katerega koli od parasimpatičnih živcev. Zato atropin hitro odpravi diastolični srčni zastoj in upočasnitev srčnega utripa, ki ga povzroča muskarin. Atropin zavira tudi povečano peristaltiko, antiperistaltiko in krče želodca in črevesja, spazem akomodacije in krčenje zenice, krčenje mehurja, pa tudi povečano sekretorno funkcijo različnih žlez (znojnih, slinavskih in drugih). Atropin sulfat ima svoj antagonistični učinek na muskarin v relativno majhni količini (0,001-0,1 mg). Znano je tudi, da muskarin ustavi delovanje atropina na žabjem srcu, očeh, submandibularnih žlezah in znojnicah. Zato obstaja mnenje, da sta muskarin in atropin medsebojna antagonista. Toda hkrati je potrebno veliko muskarina (do 7 g), da preneha delovati atropin. V zvezi s tem je težko reči, da ima muskarin specifičen učinek na atropin, mnogi farmakologi pa menijo, da vprašanje dvostranskega antagonizma teh dveh spojin še ni rešeno.
Tudi antagonisti muskarina vključujejo akonitin, hiosciamin, veratrin, skopolamin, fizostigmin, digitalin, delfinij, kafro, heleborin, kloralhidrat, adrenalin. Obstajajo zanimiva dejstva, ki jih je predstavil Tsondek, da ima kalcijev klorid tudi antagonističen učinek na muskarin.
Občutljivost različnih živali na muskarin se lahko zelo razlikuje. Tako mačka pogine zaradi subkutane injekcije muskarina v odmerku 4 mg po nekaj urah, pri odmerku 12 mg pa po 10-15 minutah. Psi prenašajo višje odmerke alkaloida. Ljudje smo zelo občutljivi na to snov. Schmideberg in Koppe sta opravila poskuse na sebi in ugotovila, da že injekcija muskarina v odmerku 3 mg povzroči zastrupitev, ki se kaže v zelo močnem slinjenju, navalu krvi v glavo, omotici, šibkosti, pordelosti kože, slabosti in ostrem bolečine v trebuhu, tahikardija, motnje vida in spazem akomodacije. Povečano je tudi potenje na obrazu in nekoliko manj na drugih delih telesa.
Slika zastrupitve
Pri zastrupitvi z gobami je lahko slika podobna opisu zastrupitve z muskarinom, vendar se običajno še razlikuje zaradi dejstva, da mušnica vsebuje različne strupene atropinu podobne snovi in druge spojine, ki po eni strani vplivajo na centralni živčni sistem, po drugi strani pa zaustavijo delovanje muskarina. Zato je zastrupitev lahko označena s simptomi iz želodca in črevesja (slabost, bruhanje, bolečina, driska) ali popolnoma drugačni simptomi, na primer stanje zastrupitve, ki ga spremlja delirij in močno vznemirjenje, omotica, neustavljiva želja po uničenju vsega. okoli, potreba po gibanju. Nato se pojavi tresenje po celem telesu, pojavijo se epileptiformni in tetanični krči, zenica se razširi, pospešen utrip postane veliko redkejši, dihanje je moteno, postane neenakomerno, telesna temperatura močno pade in razvije se stanje kolapsa. V tem stanju se smrt pojavi v dveh ali treh dneh. V primeru okrevanja se oseba zelo počasi okreva, v krvi opazimo stanje hiperlevkocitoze, sama kri pa zelo slabo koagulira. Toda do danes ni zanesljivih in popolnoma potrjenih podatkov o spremembah v krvi, tako kot ni podatkov o patoloških spremembah med zastrupitvijo.
Prva pomoč
Najprej je treba v primeru zastrupitve z gobami odstraniti vsebino iz želodca in črevesja. Če želite to narediti, uporabite emetike, izpiranje želodca s sondo in črevesje s klistirjem. Znotraj v velikih odmerkih pijejo ricinusovo olje. Če prevladujejo simptomi zastrupitve, značilni za muskarin, se atropin injicira subkutano. Če se zastrupitev razvije predvsem pod vplivom atropinu podobnih snovi, potem atropina ni mogoče uporabiti kot protistrup.
Najbolj raziskan je umetni muskarin, ki je pridobljen iz holina. O drugih umetnih muskarinih je znanega zelo malo. Anhidromuskarin poveča izločanje znoja in sline, nima vpliva na oči in srce. Povzroča smrt zaradi paralize dihanja. Izomuskarin ne povzroči srčnega zastoja, ampak upočasni srčni utrip, kar lahko obrnemo z atropinom. Pri pticah vodi do krčenja zenice, pri sesalcih pa deluje kurareju podobno na motorične živce in krepi sekretorno funkcijo žlez, ne vpliva na oči in črevesje, zvišuje pa krvni tlak. Ptomatomuskarin ima podoben učinek kot holinemuskarin, kar nakazuje, da imata podobno kemijsko strukturo. Farmakološko delovanje uromuskarinov še ni raziskano. Enako lahko rečemo o farmakološkem delovanju karnomoskarina.