Večina antibiotikov, ki so danes na voljo na trgu, izvira iz 80. let prejšnjega stoletja, tako imenovane zlate dobe antibiotične terapije. Trenutno se soočamo z velikim nesorazmerjem med povpraševanjem po novih zdravilih in njihovo ponudbo. Medtem se je po mnenju WHO post-antibiotska doba šele začela. Pogovarjamo se s prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Vsako leto okužbe z bakterijami, odpornimi na antibiotike, povzročijo pribl. 700 tisoč. smrti po vsem svetu
- "Nepravilna in pretirana uporaba antibiotikov je povzročila, da se je odstotek odpornih sevov postopoma povečeval, kar je od konca prejšnjega stoletja dobilo plazovit značaj" - pravi prof. Waleria Hryniewicz.
- Švedski znanstveniki bakterij, ki so zelo pomembne pri okužbah pri ljudeh, kot sta Pseudomonas aeruginosa in Salmonella enterica, so nedavno odkrili tako imenovani gen gar, ki določa odpornost na enega najnovejših antibiotikov – plazomicin.
- Po mnenju prof. Hryniewicz na Poljskem je najresnejši problem na področju medicine okužb Karbapenemaza tipa NewDelhi (NDM) kot tudi KPC in OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Videti je, kot da tekmujemo proti bakterijam. Po eni strani uvajamo novo generacijo antibiotikov z vedno širšim spektrom delovanja, po drugi strani pa vse več mikroorganizmov postaja nanje odpornih …
Prof. Waleria Hryniewicz: Na žalost to tekmo zmagajo bakterije, kar bi lahko pomenilo začetek post-antibiotičnega obdobja za medicino. Izraz je bil prvič uporabljen v »Poročilu o odpornosti na antibiotike«, ki ga je WHO objavila leta 2014. Dokument poudarja, da zdaj so lahko celo blage okužbe usodne in to ni apokaliptična fantazija, ampak resnična slika.
Samo v Evropski uniji je bilo 2015 delovnih mest v 33. smrtih zaradi okužb z multirezistentnimi mikroorganizmi, za katere ni bilo na voljo učinkovitega zdravljenja. Na Poljskem je bilo število takšnih primerov ocenjeno na okoli 2200. Ameriški center za preprečevanje in obvladovanje okužb (CDC) v Atlanti pa je nedavno poročal, da v ZDA zaradi podobnih okužb vsakih 15 minut. bolnik umre. Po ocenah avtorjev poročila, ki ga je pripravila ekipa uglednega britanskega ekonomista J. O'Neilla, vsako leto v svetu na antibiotike odporne okužbe povzročijo cca. 700 tisoč. smrti.
- Preberite tudi: Antibiotiki prenehajo delovati. Zdravil za superbakterije kmalu ne bo?
Kako si znanstveniki razlagajo krizo antibiotikov?
Bogastvo te skupine zdravil je zmanjšalo našo pozornost. V večini primerov so bili rezistentni sevi izolirani z uvedbo novega antibiotika, vendar je bil ta pojav sprva obroben. Toda to je pomenilo, da so se mikrobi znali braniti. Zaradi nepravilne in pretirane uporabe antibiotikov se je postopoma povečeval odstotek rezistentnih sevov, ki so od konca prejšnjega stoletja dobili plazovit značaj.. Medtem so se novi antibiotiki uvajali sporadično, zato je prišlo do velikega nesorazmerja med povpraševanjem, torej povpraševanjem po novih zdravilih, in njihovo ponudbo. Če ne bomo takoj sprejeli ustreznih ukrepov, bi lahko globalna smrt zaradi odpornosti na antibiotike do 2050. leta narasla na kar 10 milijonov na leto.
Zakaj je prekomerna uporaba antibiotikov škodljiva?
To problematiko moramo obravnavati vsaj v treh vidikih. Prvi je neposredno povezan z delovanjem antibiotika na človeka. Ne pozabite, da lahko vsako zdravilo povzroči neželene učinke. Lahko so blagi, npr. slabost, poslabšanje počutja, lahko pa povzročijo tudi življenjsko nevarne reakcije, kot so anafilaktični šok, akutna okvara jeter ali težave s srcem.
Poleg tega antibiotik moti našo naravno bakterijsko floro, ki z varovanjem biološkega ravnovesja preprečuje prekomerno razmnoževanje škodljivih mikroorganizmov (npr. Clostridioides difficile, gliv), tudi tistih, odpornih na antibiotike.
Tretji negativni učinek jemanja antibiotikov je ustvarjanje odpornosti med tako imenovano normalno, prijazno floro, ki jo lahko prenese na bakterije, ki lahko povzročijo hude okužbe. Vemo, da je pnevmokokna odpornost na penicilin – pomemben povzročitelj človeških okužb – nastala iz ustnega streptokoka, ki je skupen vsem nam, ne da bi nam škodoval. Po drugi strani pa okužba z rezistentno pnevmokokno okužbo predstavlja resen terapevtski in epidemiološki problem. Obstaja veliko primerov medvrstnega prenosa genov za odpornost in več antibiotikov kot uporabljamo, učinkovitejši je ta proces.
- Preberite tudi: Običajno uporabljeni antibiotiki lahko povzročijo težave s srcem
Kako bakterije razvijejo odpornost na pogosto uporabljene antibiotike in kakšno grožnjo nam to predstavlja?
Mehanizmi odpornosti na antibiotike v naravi obstajajo že stoletja, še preden so jih odkrili v medicini. Mikroorganizmi, ki proizvajajo antibiotike, se morajo braniti pred njihovimi učinki in, da ne poginejo zaradi lastnega produkta, imajo geni odpornosti. Poleg tega so sposobni uporabiti obstoječe fiziološke mehanizme za boj proti antibiotikom: ustvariti nove strukture, ki omogočajo preživetje, in tudi sprožiti alternativne biokemične poti, če je zdravilo naravno blokirano.
Aktivirajo različne obrambne strategije, npr. izčrpajo antibiotik, preprečijo njegov vstop v celico ali ga deaktivirajo z različnimi modificirajočimi ali hidrolizirajočimi encimi. Odličen primer so zelo razširjene betalaktamaze, ki hidrolizirajo najpomembnejše skupine antibiotikov, kot so penicilini, cefalosporini ali karbapenemi.
To je bilo dokazano hitrost pojava in širjenja odpornih bakterij je odvisna od stopnje in vzorca uživanja antibiotikov. V državah z restriktivno politiko antibiotikov je odpornost na nizki ravni. V to skupino spadajo na primer skandinavske države.
Kaj pomeni izraz "superbugs"?
Bakterije so odporne na več antibiotikov, torej niso dovzetne za zdravila prve ali celo druge linije, torej najučinkovitejša in najvarnejša, pogosto odporna na vsa razpoložljiva zdravila. Izraz se je prvotno uporabljal za seve Staphylococcus aureus, neobčutljive na meticilin in vankomicin, odporne na multibiotike. Trenutno se uporablja za opis sevov različnih vrst, ki kažejo odpornost na več antibiotikov.
In alarmni patogeni?
Alarmni patogeni so superbakterije in njihovo število nenehno narašča. Ob njihovem odkritju pri bolniku je treba sprožiti alarm in izvesti posebej omejevalne ukrepe, ki bodo preprečili njihovo nadaljnje širjenje. Opozorilni patogeni danes predstavljajo enega največjih medicinskih izzivovTo je posledica znatnih omejitev terapevtskih možnosti in povečanih epidemičnih značilnosti.
Zanesljiva mikrobiološka diagnostika, pravilno delujoče ekipe za nadzor okužb in epidemiološke službe imajo veliko vlogo pri omejevanju širjenja teh sevov. WHO je pred tremi leti na podlagi analize odpornosti na antibiotike v državah članicah multirezistentne vrste bakterij razdelila v tri skupine glede na nujnost uvedbe novih učinkovitih antibiotikov.
V kritično pomembno skupino sodijo črevesne paličice, kot sta Klebsiella pneumoniae in Escherichia coli, ter Acinetobacter baumannii in Pseudomonas aeruginosa, ki so vse bolj odporne na zdravila v skrajni sili. Obstaja tudi mikobakterija tuberkuloze, odporna na rifampicin. V naslednjih dveh skupinah so bili med drugim multirezistentni stafilokoki, Helicobacter pylori, gonokoki, pa tudi Salmonella spp. in pnevmokoki.
Podatek, da bakterije, odgovorne za okužbe zunaj bolnišnice, so na tem seznamu. Široka odpornost teh patogenov na antibiotike lahko pomeni, da je treba okužene bolnike napotiti na bolnišnično zdravljenje. Vendar je tudi v zdravstvenih ustanovah izbira učinkovite terapije omejena. Američani so gonokoke uvrstili v prvo skupino ne le zaradi njihove multirezistentnosti, ampak tudi zaradi izjemno učinkovite poti širjenja. Bomo torej gonorejo kmalu zdravili v bolnišnici?
- Preberite tudi: Resne spolno prenosljive bolezni
Švedski znanstveniki so v Indiji odkrili bakterije, ki vsebujejo gen za odpornost na antibiotike, tako imenovani gen gar. Kaj je to in kako lahko to znanje uporabimo?
Odkrivanje novega gena gar je povezano z razvojem tako imenovane okoljske metagenomike, to je preučevanja vse DNK, pridobljene iz naravnih okolij, kar nam omogoča tudi identifikacijo mikroorganizmov, ki jih ne moremo vzgojiti v laboratoriju. Odkritje gena gar je zelo zaskrbljujoče, saj določa odpornost na enega najnovejših antibiotikov – plazomicin – registriran lani.
Nanj so polagali veliko upov, ker je bil zelo aktiven proti bakterijskim sevom, odpornim na starejša zdravila iz te skupine (gentamicin in amikacin). Druga slaba novica je, da se ta gen nahaja na mobilnem genetskem elementu, imenovanem integron, in se lahko širi vodoravno in zato zelo učinkovito med različnimi vrstami bakterij tudi v prisotnosti plazomicina.
Gen gar je bil izoliran iz bakterij, ki so zelo pomembne pri okužbah pri ljudeh, kot sta Pseudomonas aeruginosa in Salmonella enterica. Raziskava v Indiji se je nanašala na material, zbran z dna reke, v katero so se izlivale odplake. Pokazali so razširjeno širjenje genov odpornosti v okolju z neodgovornimi človeškimi dejavnostmi. Zato številne države že razmišljajo o dezinfekciji odpadne vode pred izpustom v okolje. Švedski raziskovalci poudarjajo tudi pomen odkrivanja genov za odpornost v okolju v začetni fazi uvedbe katerega koli novega antibiotika in še preden jih mikroorganizmi pridobijo.
- Preberite več: Znanstveniki z univerze v Göteborgu so opazili, da se je prej neznan gen za odpornost na antibiotike razširil
Zdi se, da bi – tako kot pri virusih – morali biti previdni pri podiranju ekoloških ovir in medcelinskega turizma.
Ne le turizem, tudi različne naravne katastrofe, kot so potresi, cunamiji in vojne. Ko gre za podiranje ekološke ovire z bakterijami, je dober primer hitro naraščanje prisotnosti Acinetobacter baumannii v našem podnebnem območju.
Povezan je s prvo zalivsko vojno, od koder so ga v Evropo in ZDA najverjetneje prinesli vojaki, ki so se vračali. Tam je našel odlične pogoje za življenje, še posebej v kontekstu globalnega segrevanja. Je okoljski mikroorganizem, zato ima veliko različnih mehanizmov, ki mu omogočajo preživetje in razmnoževanje. To so na primer odpornost na antibiotike, na soli, vključno s težkimi kovinami, in na preživetje v pogojih visoke vlažnosti. Acinetobacter baumannii je danes eden najresnejših problemov bolnišničnih okužb v svetu.
Posebej pa bi se rad osredotočil na epidemijo oziroma pandemijo, ki pogosto uide naši pozornosti. Gre za širjenje multirezistentnih bakterijskih sevov kot tudi za horizontalno širjenje determinant odpornosti (genov). Odpornost nastane zaradi mutacij v kromosomski DNA, temveč se pridobi tudi zaradi horizontalnega prenosa genov za odpornost, npr. na transpozone in konjugacijske plazmide, ter pridobitve odpornosti kot rezultat genetske transformacije. Še posebej je učinkovit v okoljih, kjer se antibiotiki pogosto uporabljajo in zlorabljajo.
Kar zadeva prispevek turizma in dolgih potovanj k širjenju odpornosti, je najbolj spektakularno širjenje sevov črevesnih paličic, ki proizvajajo karbapenemaze, ki lahko hidrolizirajo vse betalaktamske antibiotike, vključno s karbapenemi, skupino zdravil, ki so še posebej pomembna pri zdravljenju hudih okužbe.
Na Poljskem je najpogostejša karbapenemaza tipa NewDelhi (NDM), pa tudi KPC in OXA-48. Verjetno so jih k nam prinesli iz Indije, ZDA oziroma Severne Afrike. Ti sevi imajo tudi gene za odpornost na številne druge antibiotike, ki bistveno omejujejo terapevtske možnosti in jih uvrščajo med alarmne patogene. To je zagotovo najresnejši problem na področju medicine okužb na Poljskem, število primerov okužb in nosilcev, ki jih je potrdil nacionalni referenčni center za protimikrobno občutljivost, pa je že preseglo 10.
- Preberite več: Na Poljskem se usuje plaz ljudi, okuženih s smrtonosno bakterijo New Delhi. Večina antibiotikov pri njej ne deluje
Po medicinski literaturi se več kot polovica bolnikov ne reši pri okužbah krvi, ki jih povzročajo črevesni bacili, ki proizvajajo karbapenemaze. Čeprav so bili uvedeni novi antibiotiki, ki delujejo proti sevom, ki proizvajajo karbapenemazo, še vedno nimamo nobenega antibiotika, učinkovitega pri zdravljenju NDM.
Objavljenih je bilo več študij, ki to dokazujejo naš prebavni trakt med celinskimi potovanji zlahka kolonizirajo lokalni mikroorganizmi. Če so odporne bakterije tam pogoste, jih uvozimo tja, kjer živimo, in ostanejo pri nas več tednov. Poleg tega, ko jemljemo antibiotike, ki so nanje odporni, obstaja povečano tveganje za njihovo širjenje.
Številni geni za odpornost, identificirani v bakterijah, odgovornih za okužbe pri ljudeh, izhajajo iz okoljskih in zoonoznih mikroorganizmov. Tako je bila nedavno opisana pandemija plazmida, ki nosi gen za odpornost na kolistin (mcr-1), ki se je v sevih Enterobacterales v enem letu razširil na petih celinah. Prvotno so ga izolirali iz prašičev na Kitajskem, nato v perutnini in prehrambenih izdelkih.
V zadnjem času se veliko govori o halicinu, antibiotiku, ki ga je izumila umetna inteligenca. Ali računalniki učinkovito nadomeščajo ljudi pri razvoju novih zdravil?
Iskanje zdravil s pričakovanimi lastnostmi z uporabo umetne inteligence se zdi ne le zanimivo, ampak tudi zelo zaželeno. Mogoče bi vam to dalo priložnost, da dobite idealna zdravila? Antibiotiki, ki se jim ne more upreti noben mikroorganizem? S pomočjo izdelanih računalniških modelov je mogoče v kratkem času testirati na milijone kemičnih spojin in izbrati najbolj obetavne z vidika protibakterijskega delovanja.
Prav tako "odkrito" novi antibiotik je halicin, ki svoje ime dolguje računalniku HAL 9000 iz filma "2001: Vesoljska odiseja". Študije njegove in vitro aktivnosti proti multirezistentnemu sevu Acinetobacter baumannii so optimistične, vendar ne deluje proti Pseudomonas aeruginosa – drugemu pomembnemu bolnišničnemu patogenu. Opažamo vedno več predlogov možnih zdravil, pridobljenih z zgornjo metodo, ki omogoča skrajšanje prve faze njihovega razvoja. Na žalost je treba še izvesti študije na živalih in ljudeh, da bi ugotovili varnost in učinkovitost novih zdravil v dejanskih pogojih okužbe.
- Preberite tudi: Bolezen je enostavno ujeti ... v bolnišnici. S čim se lahko okužiš?
Bomo torej v prihodnosti nalogo ustvarjanja novih antibiotikov zaupali ustrezno programiranim računalnikom?
To se delno že dogaja. Imamo ogromne knjižnice različnih spojin z znanimi lastnostmi in mehanizmi delovanja. Vemo, kakšno koncentracijo glede na odmerek dosežejo v tkivih. Poznamo njihove kemijske, fizikalne in biološke lastnosti, vključno s strupenostjo. Pri protimikrobnih zdravilih si moramo prizadevati za temeljito razumevanje bioloških značilnosti mikroorganizma, za katerega želimo razviti učinkovito zdravilo. Poznati moramo mehanizem povzročanja lezij in dejavnike virulence.
Na primer, če je za vaše simptome odgovoren toksin, mora zdravilo zavreči njegovo proizvodnjo. Pri bakterijah, odpornih na več antibiotikov, je treba spoznati mehanizme rezistence in če so ti posledica tvorbe encima, ki hidrolizira antibiotik, poiskati njegove zaviralce. Ko sprememba receptorja ustvari mehanizem odpornosti, moramo najti takšnega, ki bo imel afiniteto do tega.
Morda bi morali razviti tudi tehnologije za oblikovanje antibiotikov po meri, prilagojenih potrebam določenih ljudi ali specifičnih sevov bakterij?
Bilo bi super, ampak … v tem trenutku v prvi fazi zdravljenja okužbe običajno ne poznamo etiološkega dejavnika (povzročitelja bolezni), zato začnemo terapijo z zdravilom širokega spektra delovanja. Ena bakterijska vrsta je običajno odgovorna za številne bolezni, ki se pojavljajo v različnih tkivih različnih sistemov. Vzemimo za primer zlati stafilokok, ki med drugim povzroča kožne okužbe, pljučnico, sepso. Toda za iste okužbe sta odgovorna tudi piogeni streptokok in Escherichia coli.
Šele po prejemu izvida kulture iz mikrobiološkega laboratorija, ki bo povedal ne le, kateri mikroorganizem je povzročil okužbo, ampak tudi, kakšna je njegova občutljivost na zdravila, lahko izberete antibiotik, ki je »prikrojen« vašim potrebam. Upoštevajte tudi to okužba, ki jo povzroči isti patogen drugje v našem telesu, lahko zahteva drugačno zdraviloker je učinkovitost terapije odvisna od njegove koncentracije na mestu okužbe in seveda od občutljivosti etiološkega dejavnika. Nujno potrebujemo nove antibiotike, tako širokega spektra, ko je etiološki dejavnik neznan (empirična terapija), kot ozkega, ko že imamo rezultat mikrobiološke preiskave (tarčno zdravljenje).
Kaj pa raziskave personaliziranih probiotikov, ki bodo ustrezno zaščitili naš mikrobiom?
Doslej nam ni uspelo konstruirati probiotikov z želenimi lastnostmi, še premalo vemo o našem mikrobiomu in njegovi podobi v zdravju in bolezni. Je izjemno raznolika, zapletena, metode klasične vzreje pa nam ne omogočajo popolnega razumevanja. Upam, da bodo vse pogostejše metagenomske študije prebavil zagotovile pomembne informacije, ki bodo omogočile ciljno usmerjene sanacijske posege znotraj mikrobioma.
Morda morate razmisliti tudi o drugih možnostih zdravljenja bakterijskih okužb, ki odpravijo antibiotike?
Ne smemo pozabiti, da se sodobna definicija antibiotika razlikuje od prvotne, to je le produkt presnove mikrobov. Da bo lažje, Za antibiotike trenutno štejemo vsa protibakterijska zdravila, tudi sintetična, kot so linezolid ali fluorokinoloni.. Iščemo antibakterijske lastnosti zdravil, ki se uporabljajo pri drugih boleznih. Vendar se postavlja vprašanje: ali bi morali opustiti njihovo zagotavljanje v prvotnih indikacijah? Če ne, bomo verjetno hitro ustvarili odpor do njih.
Bilo je veliko razprav in raziskav o drugačnem pristopu k boju proti okužbam kot prej. Seveda je najučinkovitejši način razvoj cepiv. Vendar pri tako veliki raznolikosti mikrobov to ni mogoče zaradi omejitev našega znanja o patogenih mehanizmih, pa tudi zaradi tehničnih in stroškovno učinkovitih razlogov. Prizadevamo si zmanjšati njihovo patogenost, npr. z omejitvijo nastajanja toksinov in encimov, pomembnih v patogenezi okužbe, ali pa jim odvzamemo možnost tkivne kolonizacije, ki je običajno prva faza okužbe. Želimo, da mirno sobivajo z nami.
____________________
Prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz je specialistka na področju medicinske mikrobiologije. Vodila je Oddelek za epidemiologijo in klinično mikrobiologijo Nacionalnega inštituta za zdravila. Je predsednica Nacionalnega programa protibiotične zaščite, do leta 2018 je bila nacionalna svetovalka za področje medicinske mikrobiologije.
Uredništvo priporoča:
- Človeštvo si je pandemijo koronavirusa prislužilo samo – intervju s prof. Waleria Hryniewicz
- Rak v vsaki družini. Intervju s prof. Szczylik
- Človek pri zdravniku. Intervju z dr. Ewa Kempisty-Jeznach, dr. med