Onkogen je celični gen, katerega ekspresija verjetno spodbuja razvoj raka. Katere so različne vrste onkogenov? S kakšnimi mehanizmi se aktivirajo? Pojasnila.

Onkogen (iz grškega onkos, tumor in genos, rojstvo), imenovan tudi proto-onkogen (c-onc), je gen, katerega ekspresija bo verjetno dala rakasti fenotip normalni evkariontski celici. Dejansko onkogeni nadzorujejo sintezo beljakovin, ki spodbujajo delitev celic (imenovane onkoproteini) ali zavirajo programirano celično smrt (ali apoptozo). Onkogeni so odgovorni za nenadzorovano celično proliferacijo, ki je nagnjena k razvoju rakavih celic.

Onkogeni so razdeljeni v 6 razredov, ki ustrezajo onkoproteinom, ki jih kodirajo:

• rastni dejavniki. Primer: proteini, ki kodirajo protoonkogen iz družine FGF (rastni faktor fibroblastov);
• receptorji za transmembranski rastni faktor. Primer: protoonkogen erb B, ki kodira receptor za EGF (epidermalni rastni faktor);
• G-proteini ali membranski proteini, ki vežejo GTP. Primer: protoonkogeni iz družine ras;
• membranske tirozin proteinske kinaze;
• membranske proteinske kinaze;
• beljakovine z jedrsko aktivnostjo.Primer: protoonkogeni podedovati A, fos, mladi et c-myc.

Obnovo celic zagotavlja celični cikel. Slednje je opredeljeno z nizom dogodkov, ki generirajo dve hčerinski celici iz matične celice. govorimo o delitev celic ali "mitoza".

Celični cikel mora biti reguliran. Dejansko, če delitev celic ni zadostna, organizem ne deluje optimalno; Nasprotno, če je celična delitev obilna, se celice nenadzorovano razmnožujejo, kar spodbuja pojav rakavih celic.

Regulacijo celičnega cikla zagotavljajo geni, razvrščeni v dve kategoriji:

• anti-onkogeni, ki zavirajo celično proliferacijo z upočasnitvijo celičnega cikla;
• protoonkogeni (c-onc) ali onkogeni, ki spodbujajo celično proliferacijo z aktiviranjem celičnega cikla.

Če primerjamo celični cikel z avtomobilom, bi bili antionkogeni zavore, protoonkogeni pa pospeševalci slednjega.

Videz tumorja je lahko posledica mutacije, ki inaktivira antionkogene, ali nasprotno, zaradi mutacije, ki aktivira protoonkogene (ali onkogene).

Izguba funkcije antionkogenov jim preprečuje, da bi izvajali zaviralno aktivnost celične proliferacije. Inhibicija antionkogenov je odprta vrata za nenadzorovano delitev celic, ki lahko privede do pojava malignih celic.

Vendar pa so antionkogeni celični geni, torej so prisotni v dvojniku na paru kromosomov, ki jih nosijo v jedru celice. Tako, ko ena kopija anti-onkogena ne deluje, druga omogoča, da deluje kot zavora, tako da je subjekt zaščiten pred celično proliferacijo in pred tveganjem tumorjev. To je na primer v primeru gena BRCA1, katerega zaviralna mutacija izpostavlja raka dojke. Če pa je druga kopija tega gena funkcionalna, ostane pacient zaščiten, čeprav je nagnjen zaradi okvarjene prve kopije. Kot del takšne predispozicije včasih pride v poštev preventivna dvojna mastektomija.

Nasprotno pa aktivirajoča mutacija, ki vpliva na protoonkogene, poudari njihov stimulativni učinek na proliferacijo celic. Ta anarhična celična proliferacija je nagnjena k razvoju raka.

Tako kot antionkogeni so tudi proonkogeni celični geni, prisotni v dvojniku na paru kromosomov, ki jih nosijo. Vendar pa za razliko od anti-onkongenov prisotnost enega samega mutiranega proonkogena zadostuje za nastanek zastrašujočih učinkov (v tem primeru celična proliferacija). Bolnik, ki nosi to mutacijo, je zato v nevarnosti za raka.

Mutacije v onkogenih so lahko spontane, dedne ali celo posledica mutagenih snovi (kemikalije, UV žarki itd.).

Več mehanizmov je izvor aktivacijskih mutacij onkogena ali proonkogena (c-onc):

• virusna integracija: vstavitev virusa DNA na nivo regulacijskega gena. To je na primer humani papiloma virus (HPV), ki se prenaša spolno;
• točkovna mutacija v zaporedju gena, ki kodira protein;
• delecija: izguba večjega ali manjšega fragmenta DNK, ki je vzrok za genetsko mutacijo;
• strukturna preureditev: kromosomska sprememba (translokacija, inverzija), ki vodi do tvorbe hibridnega gena, ki kodira nefunkcionalni protein;
• amplifikacija: nenormalno razmnoževanje števila kopij gena v celici. Ta amplifikacija na splošno vodi do povečanja stopnje izražanja gena;
• deregulacija izražanja RNA: geni so odklopljeni od svojega običajnega molekularnega okolja in postavljeni pod neprimeren nadzor drugih zaporedij, kar povzroči modifikacijo njihove ekspresije.

Geni, ki kodirajo rastne faktorje ali njihove receptorje:

• PDGF: kodira rastni faktor trombocitov, povezan z gliomom (možganski rak);
  Erb-B: kodira receptor za epidermalni rastni faktor. Povezan z glioblastomom (rakom možganov) in rakom dojke;
• Erb-B2 imenovan tudi HER-2 ali neu: kodira receptor rastnega faktorja. Povezan z rakom dojk, žlez slinavk in jajčnikov;
• RET: kodira receptor rastnega faktorja. Povezan z rakom ščitnice.

Geni, ki kodirajo citoplazemske releje v stimulacijskih poteh:

• Ki-ras: povezan z rakom pljuč, jajčnikov, debelega črevesa in trebušne slinavke;
• N-ras: povezan z levkemijo.

Geni, ki kodirajo transkripcijske faktorje, ki aktivirajo gene, ki spodbujajo rast:

• C-myc: povezan z levkemijo in rakom dojk, želodca in pljuč;
• N-myc: povezan z nevroblastomom (rak živčnih celic) in glioblastomom;
• L-myc: povezan s pljučnim rakom.

Geni, ki kodirajo druge molekule:

• Hcl-2: kodira protein, ki običajno blokira celični samomor. Povezan z limfomi limfocitov B;
• Bel-1: imenovan tudi PRAD1. Kodira Cyclin DXNUMX, aktivator ure celičnega cikla. Povezan z rakom dojke, glave in vratu;
• MDM2: kodira antagonist proteina, ki ga proizvaja tumor supresorski gen.
• P53: povezan s sarkomi (rakovi vezivnega tkiva) in drugimi vrstami raka.

Onkogeni virusi so virusi, ki imajo sposobnost, da celico, ki jo okužijo, naredijo rakavo. 15 % rakov ima virusno etiologijo in ti virusni raki so vzrok za približno 1.5 milijona novih primerov na leto in 900 smrti na leto po vsem svetu.

Povezani virusni raki so javnozdravstveni problem:

• papiloma virus je povezan s skoraj 90 % raka materničnega vratu;
• 75 % vseh hepatokarcinomov je povezanih z virusom hepatitisa B in C.

Obstaja pet kategorij onkogenih virusov, ne glede na to, ali so virusi RNA ali virusi DNK.

RNA virusi

• Retroviridae (HTVL-1) vas ogroža zaradi T levkemije;
• Flaviviridae (virus hepatitisa C) je ogrožen za hepatocelularni karcinom.

DNK virusi

• Papovaviridae (papiloma virus 16 in 18) je izpostavljen raku materničnega vratu;
• Herpesviridae (virus Esptein Barr) je izpostavljen limfomu B in karcinomu;
• Herpesviridae (humani herpesvirus 8) je izpostavljen Kaposijevi bolezni in limfomom;
• Hepadnaviridae (virus hepatitisa B) je dovzeten za hepatocelularni karcinom.